S.Angelo è il più piccolo rione di Roma ed occupa una parte dell'antica "Regio IX" di Augusto 

sulla quale si elevavano monumenti solenni come il Teatro di Marcello, il Teatro di Balbo ed il Circo Flaminio. Su tutto, occupa una posizione monumentale il Ghetto, un documento sociale, religioso, umano, storico, un ritaglio della città esposto alla suggestione dei vicoli e dei sentimenti. Il popolo ebraico è presente a Roma dall'epoca di Pompeo, aumentò sotto Augusto fino a raggiungere il massimo della conquista sociale ai tempi di Poppea Sabina, moglie di Nerone ed ebrea. Il Ghetto romano costituì un unicum urbano, sovraffollato, degradato, apportatore di malattie e morte. Al suo interno inevitabile fu la differenza sociale: le famiglie ricche abitavano nelle case poste verso l'esterno, lontane cioè dal fiume, dove vivevano invece i poveri: questa era la zona che per prima veniva invasa dalle acque, e non soltanto durante le inondazioni eccezionali. Le abitazioni spesso rimanevano sommerse dalle acque fino al terzo piano e dopo era difficile risanare dalla melma e dall'umidità queste case degradate e spesso prive di sole.

In quest'area molte corporazioni artigiane, per via della forte presenza di manifattura, saranno ben radicate: oltre ai produttori di Calce, che operavano presso l'attuale Via delle Botteghe Oscure, ed i venditori di Pesce presso il Portico d'Ottavia, vi erano i Funari, che torcevano le corde presso la Chiesa di Santa Caterina dei Funari, i fabbri ed i calderari che avevano le proprie botteghe presso le arcate del Teatro di Marcello, ed i cardatori ed i cimatori che avevano bottega presso la Chiesa di San Valentino.

Negli anni '20 del XX Secolo, il Regime Fascista, molto attivo nell'ambito delle demolizioni e del rinnovamento urbanistico, non tralascia il Rione Sant'Angelo: nel 1926, infatti, viene isolato il Teatro di Marcello, mentre nel 1940 è allargata Via delle Botteghe Oscure ed il Rione è anche lievemente ampliato rispetto ai confini stabiliti nel XVIII Secolo da Papa Benedetto XIV.
Fu in questo Rione, più precisamente nella zona del Ghetto, che nell'Ottobre 1943, durante l'occupazione Tedesca di Roma, le SS chiesero alla Comunità Ebraica Romana di farsi consegnare 50 Kg di oro. Ciò avvenne, ma non fu sufficiente, e perciò il 16 Ottobre 1943 ben 2091 Ebrei Romani vengono deportati dai Nazisti.
Oggi il Rione Sant'Angelo è una zona caratteristica, anche per via della presenza del Ghetto, in cui risiedono ancora moltissimi Ebrei. Sempre nel Rione, sono anche presenti la sede dell'Enciclopedia Italiana, della Discoteca Nazionale e del Centro di Studi Americani.