Il Rione Sallustiano sorge in quella zona che, all'epoca di Augusto, era occupata dagli Horti Sallustiani, una delle più magnifiche ville della Roma Antica.
All'interno di essi, sappiamo sorgevano il Tempio della Dea Fortuna, il Circo di Flora ed un ippodromo, dal quale, con tutta probabilità, proviene l'Obelisco Sallustiano, oggi situato in Piazza Trinità dei Monti.

Durante il sacco di Roma ad opera dei Visigoti di Alarico nel 410, la zona subì notevoli devastazioni: la distruzione degli Horti Sallustiani e degli acquedotti.
L'area riprese lo sviluppo grossomodo nel 1500: venne aperta la Via Pia, l'attuale Via Venti Settembre, e vennero ripristinati da Sisto V gli antichi acquedotti, con il nome di Acqua Felice, e nel 1608 il Cardinale Scipione Borghese fece costruire la Chiesa di Santa Maria della Vittoria, dove, alcuni anni dopo, Bernini scolpì la sua celebre Estasi di Santa Teresa.