Questo Rione deve il suo nome ad un grande muro Romano, che i cittadini chiamarono Parietone, e quindi Parione,

appartenuto forse allo Stadio di Domiziano, che era qui presente nel Medioevo ed oggi non è più visibile.

Nell'Antica Roma questa zona faceva parte della IX Regione Agustea, il Circo Flaminio, e vi sorgevano importanti monumenti come lo Stadio e l'Odeon di Domiziano ed il Teatro e la Curia di Pompeo. Nel Medioevo il luogo era chiamato Parione e San Lorenzo in Damaso, dal nome dell'omonima Chiesa all'epoca molto importante.

Il Rinascimento cambia letteralmente faccia al Rione, prima con la pavimentazione di Campo de' Fiori, che diviene così luogo di grande importanza, ma soprattutto con Papa Sisto IV: è in questo periodo che il Rione ha un nuovo collegamento a Trastevere con il Ponte Sisto, così come sempre a partire da questo periodo vengono costruiti importanti palazzi, come il Palazzo della Cancelleria.

Nel XVII Secolo Piazza Navona, che stava ormai diventando progressivamente il centro del Rione, viene abbellita dalle opere di Bernini e Borromini.